REVISTA CIENTÍFICA DE LA SEGURIDAD SOCIAL DE CORTO PLAZO VOL. 2 (N° 2 / 2023)
CASO CLÍNICO
MENINGOENCEFALITIS CRIPTOCOCICA: UNA COMPLICACION IMPREVISTA EN UN PACIENTE CON PROBABLE LINFOPENIA IDIOPATICA CD4+
CRYPTOCOCAL MENINGOENCEPHALITIS: AN UNEXPECTED COMPLICATION IN A PATIENT WITH PROBABLE IDIOPATHIC CD4+ LYMPHOPENIA
1 Sofia del C. Thompson Maldonado, 2Carlos H. Ibáñez Guzmán, 1Simón Patricio Gutiérrez, 1Sabrina DaRe Gutiérrez, 1Adolfo I. Vásquez Cuellar, 3Juan C. Huañapaco Catari, 1Miriam Sánchez Ramos, 1Julia Amaru Zegarra, 1Randolfh S. Chavarría Villavicencio.
RESUMEN
Se presenta el caso de un hombre de 49 años con probable linfopenia idiopática de células CD4+ que desarrolló meningoencefalitis criptocócica. El diagnóstico se realizó mediante punción lumbar con cultivo positivo para Cryptococo neoformans en líquido cefalorraquídeo. Se descartaron causas secundarias de inmunosupresión. Los análisis evidenciaron un conteo bajo de linfocitos T CD4+, orientando la probabilidad diagnóstica de una linfopenia idiopática de células CD4+. El paciente recibió tratamiento con anfotericina B y fluconazol con pobre respuesta, evolucionando a coma profundo y posterior fallecimiento. Se discuten aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos de la meningoencefalitis criptocócica en el contexto de probable linfopenia de células CD4+, así como el pronóstico sombrío de estos casos pese al tratamiento antifúngico adecuado. Se resalta la importancia de sospechar inmunodeficiencias primarias ante infecciones oportunistas en pacientes sin otros factores de inmunosupresión evidentes.
Palabras clave: Meningoencefalitis criptocócica, paciente inmunocompetente, linfopenia idiopática CD4+.
ABSTRACT
We present the case of a 49-year-old man with probable idiopathic CD4+ lymphopenia who developed cryptococal meningoencephalitis. The diagnosis was made by lumbar puncture with culture grew Cryptococo neoformans in the cerebrospinal fluid. Secondary causes of immunosuppression were ruled out. Studies showed low counts of CD4+ T lymphocytes, directing the diagnosis towards idiopathic CD4+ lymphopenia. The patient received treatment with amphotericin B and fluconazole with poor response, evolving to deep coma and death. Clinical, diagnostic and therapeutic aspects of cryptococal meningoencephalitis in the context probable of CD4+ lymphopenia are discussed, as well as the dire prognosis of these cases despite adequate antifungal therapy. The importance of suspecting primary immunodeficiencies in the face of opportunistic infections in patients without other evident immunosuppressive factors is highlighted.
Key words: Cryptococal meningoencephalitis, Immunocompetent patient, Idiopathic CD4+ lymphopenia.
INTRODUCCIÓN
La meningoencefalitis criptocócica es una infección fúngica grave del sistema nervioso central causada por Cryptococcus neoformans. Afecta predominantemente a individuos inmunocomprometidos, especialmente aquellos con recuentos bajos de linfocitos T CD4+(1). Presentamos el caso de un paciente con probable linfopenia idiopática de células CD4+ que desarrolló meningoencefalitis criptocócica. La linfopenia idiopática de células CD4+ es un trastorno que se caracteriza por recuentos disminuidos de linfocitos T CD4+ no asociados a infección por VIH u otra causa de inmunodepresión secundaria.
(2). A pesar de que estos pacientes no tienen inmunodeficiencia clínica evidente, pueden tener mayor riesgo de desarrollar ciertas infecciones oportunistas, como la meningoencefalitis criptocócica (3). Presentamos una revisión de la literatura sobre linfopenia idiopática de células CD4+ y el riesgo de infecciones oportunistas (2), así como un análisis del enfoque diagnóstico y terapéutico para la meningitis criptocócica en este contexto clínico (4).
CASO CLÍNICO
Masculino de 49 años, profesor, casado, procedente del departamento de Pando, sin antecedentes relevantes, transferido desde la filial de la Caja Nacional de Salud (CNS) de Pando al Servicio de Neurología de la CNS La Paz con cuadro de 2 meses de evolución secundario a sufrir impacto de bala en dorso del pie derecho, sometido a casi 8 procedimientos de limpieza quirúrgica, tras cual comienza con cefalea occipital de moderada intensidad, mareos, náuseas, vómitos, desorientación temporo – espacial y posteriormente crisis convulsivas controladas. Se realiza tomografía computada (TC) simple de cerebro de inicio sin alteraciones estructurales evidenciables (Fig.1),
Fig.1 A y B Tomografía simple de cerebro que no muestra alteraciones estructurales evidentes. Servicio de imagenología Hospital Obrero N°1 CNS, septiembre 2023.
Fuente: Elaboración propia
La punción lumbar con reporte citoquímico de líquido cefalorraquídeo (LCR) con presencia de 500 glóbulos blancos(GB)/mm3: 80% Polimorfonucleares, 20% Monocitos, hipoproteinorraquia de 20.7 mg/dl, tinción Gram con escasos cocos (+), tinta China (+) para complejo Cryptococcus iniciando tratamiento combinado con imipenem, vancomicina y fluconazol a 600 mg endovenoso (EV) cada 12 horas; al momento de su ingreso mantuvo un valor en la escala de coma de Glasgow (GCS) 14/15 caracterizado por somnolencia persistente que a las 72 horas progresa a un estado estuporoso hasta un nivel de GCS de 8/15, rigidez de nuca (+), se decide ingreso a Terapia Intensiva Adultos (UTI-A) del Hospital Materno Infantil para soporte hemodinámico, respiratorio y neurol&oaute;gico; un nuevo control tomográfico de encéfalo a los 19 días tras la primera, evidencia imágenes hipodensas en regiones izquierda y derecha de ganglios de la base y edema cerebral leve (Fig.2).
Fig 2. Imagen A muestra lesiones quísticas de diferentes dimensiones que ocupan ganglios de la base izquierda y derecha. Imagen B Lesión quística que ocupa hasta anterior derecha. Servicio de Imagenología Hospital Obrero N°1 CNS. Octubre 2023
Fuente: Elaboración propia.
Laboratorios de ingreso a nuestra unidad destaca hemoglobina: 14.5 g/dl, hematocrito de 44%, GB 7500 mm3, segmentados: 86%, linfocitos: 12%, Tiempo de Protrombina 14”, función renal y hepática normales, no trastorno electrolítico ni glucémico, cultivo de LCR sin desarrollo bacteriano, nuevo estudio para tinta China y cultivo de LCR (+) para Cryptococcus neoformans, prueba de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH 1 y 2) negativa por ELISA de cuarta generación, GeneXpert para Micobacterium tuberculosis (-), al no contar con antecedente evidente de inmunodepresión se solicitaron los siguientes estudios (Cuadro 1).
Cuadro 1. Determinación de Reacción en Cadena de la Polimerasa en Tiempo Real (RT-PCR) de agentes infecciosos solicitados en el paciente. Unidad de Terapia Intensiva Adultos Hospital Materno Infantil, octubre 2023.
Fuente: Elaboración propia
La determinación de anticuerpo para cisticercosis (-), perfil inmunológico y perfil ENA disgregado negativas para patología autoinmune, marcadores tumorales (-), niveles de complemento; C3 y C4 normales; ante estos resultados se consideró buscar inmunodeficiencia primaria y se obtuvieron subpoblaciones linfocitarias disminuidos de Linfocitos T CD3+ 211 cel/uL (VN 773 – 2737 cel/uL), Linfocitos T helper CD3+ CD4+, 77 cel/uL (VN 404 – 1612 cel/uL), linfocitos T citotóxicos CD3+, CD8+ 104 ce/uL (VN 220 – 1129 cel/uL), determinación de inmunoglobulinas: IgA 77,2 mg/dl, IgG2 188,9 mg/dl (disminuidos).
Ante la mala respuesta neurológica se realiza un control electroencefalográfico que informó alteración de ritmo de fondo a expensas de actividad lenta desorganizada como dato de disminución e hipofunción cortico-subcortical difusa, no actividad epileptiforme, la Resonancia Magnética de encéfalo contrastada reporta Imágenes de aspecto quístico a nivel de los núcleos de la base, astas frontales de ventrículos laterales, cuarto ventrículo, mesencéfalo y cerebelo sin realce al contraste, incremento de la intensidad en núcleo caudado y sustancia blanca periventricular. (Fig 3).
Figura 3. Imagen A lesiones quísticas ocupando ganglios de la base izquierda y derecha. Imagen B lesiones quísticas en tallo cerebral. Servicio de Imagenología Hospital Obrero N°1, octubre 2023.
Fuente: Elaboración propia
El paciente recibió tratamiento en base a anfotericina B deoxicolato 50mg EV c/día más fluconazol 400mg EV c/12hrs por 24 días con una evolución neurológica desfavorable que concluyó en el fallecimiento del paciente.
DISCUSIÓN
La criptococosis es una infección fúngica oportunista, causada por levaduras capsuladas del género Cryptococcus, de las varias especies existentes, Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii causan la mayoría de las infecciones en inmunocomprometidos (6). El género Cryptococcus neoformans tiene crecimiento rápido, metabolismo aerobio, una cápsula de polisacáridos con capacidad de adherirse y proteínas con actividad enzimática causantes de su patogenicidad y virulencia (5,6,7).
Se encuentran diseminados en el ambiente y son eliminados junto a la excreta de las aves, la forma de adquirir la infección es por vía inhalatoria, puede ocasionar infección pulmonar o mantenerse de forma latente en ganglios linfáticos pulmonares para luego diseminarse por vía hematógena, ambas especies causan la mayoría de las infecciones del sistema nervioso central por su alto neurotropismo, siendo C. neoformans responsable del 74% de los casos y C. gattii del 20% (7,8,9).
El diagnóstico se realiza a través del aislamiento del hongo, siendo el Gold Standard el cultivo en medio de agar Dextrosa Sabouraud, pudiendo aislarse a las 48 a 72 horas en tejidos infectados como LCR, esputo o piel, pero en pacientes con tratamiento antifúngico, se debe mantener el proceso de cultivo hasta las 4 semanas (10).
Por otra parte, la realización de tinta china en cualquier fluido del organismo puede determinar de manera rápida y sencilla la presencia del Criptococo, la sensibilidad de la prueba dependerá de la carga fúngica presente en el paciente y puede oscilar entre 30 – 50% en pacientes sin HIV, y 80% en pacientes con HIV. Aunque esta prueba parece la ideal para un diagnóstico oportuno, pueden existir la presencia de falsos positivos; en casos de linfocitos intactos, células de otros tejidos u otras levaduras no viables (11).
El patógeno puede observarse en estudio histopatológico de LCR, otro fluido o tejido, siendo más sensible que la tinta china (12).
Actualmente la determinación del antígeno de Cryptococcus (CrAg) ha sido tomada como un método diagnóstico más. Un metaanálisis determinó que la sensibilidad y especificidad del CrAg en suero fueron de 99.7% y 94.1 respectivamente, y la sensibilidad y especificidad del CrAg en LCR fueron de 98.8% y 99.3%, respectivamente. En adultos que viven con HIV y presentan síntomas de meningoencefalitis criptococica, la negatividad del CrAg sérico puede descartar meningoencefalitis criptococica, mientras que la positividad debería indicar terapia antifúngica de inducción si la punción lumbar no es factible. En un primer episodio de meningoencefalitis criptocócica, la positividad del CrAg en el LCR es diagnóstica. (13)
La meningoencefalitis Criptocócica es la causa más común de infección del sistema nervioso central en adultos en gran parte del mundo con altas tasas de infección por VIH
(14). En Bolivia la situación del VIH-SIDA día a día va en aumento, constituyéndose en una epidemia activa y con notables tendencias de ascenso principalmente en zonas urbanas y suburbanas en la población joven, al 2020 se han identificado 27.913 casos de VIH/SIDA (15,16).
La meningoencefalitis criptocócica en personas VIH negativas es extremadamente rara, los casos reportados en individuos previamente sanos alcanzan a casi 3.000 casos al año en los EE. UU, con una incidencia alrededor de 1 de cada 100.000 individuos por año, insinuando que estos individuos aparentemente sanos presentarían defectos inmunes primarios o enfermedades autoinmunes poco comunes (14, 17).
En nuestro caso, tras descartar la posibilidad de infección por VIH u otra inmunodeficiencia secundaria, el recuento de subpoblaciones linfocitarias reveló niveles bajos de linfocitos CD4⁺, condición que lo enmarca en la posibilidad de tratarse de una inmunodeficiencia primaria, el diagnóstico requiere que el recuento de linfocitos CD4⁺ sea menor a 300 células/µl o menor del 20 % del conteo total de linfocitos, esto, realizado en dos muestras con un tiempo promedio de seis semanas entre cada una de ellas, no se puedo confirmar el mismo con el segundo conteo de población linfocitaria por el fallecimiento del paciente. La linfopenia idiopática CD4⁺, ha sido reconocida como el mayor factor de riesgo relacionado a casos de meningitis criptococica en pacientes no asociada a infección VIH (18,19); en el presente caso no se logra realizar el segundo recuento por fallecimiento de paciente.
La LICD4+ es una enfermedad heterogénea de causa desconocida, probablemente debido a mutaciones monogénicas, incluida una asociación reciente entre defectos en la señalización del receptor de células T y una mutación en el gen UNC119. Frecuentemente se ha descrito en población adulta y la edad media de presentación ronda entre los 43 años, con un intervalo aproximado de 17 y los 78 años (20,21).
Las infecciones oportunistas en pacientes con una inmunodeficiencia no relacionada a un trastorno secundario y considerados como LICD4+ tiene una evidencia reducida en la literatura.
Un estudio de seguimiento de 91 pacientes con el diagnostico de LICD4+ durante 374 años-persona reportó que las infecciones oportunistas que se presentaron con mayor prevalencia estuvieron relacionadas a la presencia del virus del papiloma humano en 29%, infección por Criptococo en un 24%, infección por molusco contagioso en 9% y a infecciones por micobacterias no tuberculosas en un 5% (22). Si bien se tiene reportado la presencia de una coinfección por Virus Epstein Barr reportada en líquido cefalorraquídeo de nuestro paciente, la relevancia clínica es difícil de valorar en pacientes que no padecen un proceso linfoproliferativo conocido o infección por VIH, situaciones que fueron descartadas en nuestro paciente. El tamizaje para HTLV-1, HTLV-2 no fueron realizadas ya que no se evidenció clínica que asocie la coinfección por estos agentes.
En cuanto al tratamiento de las infecciones criptocócicas graves en pacientes inmunocompetentes la evidencia es escasa, el tratamiento recomendado se puede dividir en tres fases: terapia de inducción, consolidación y mantenimiento. La terapia de inducción de primera línea consiste en anfotericina B deoxicolato de 0.7 a 1 mg/Kg/día en combinación con flucitosina (5-FC) 100mg Kg/ día (fármaco que no contamos en nuestro país) durante 4 semanas o Anfotericina B liposomal 3-4mg/Kg/día más flucitosina (5-FC), lo que resulta en la eliminación más temprana de los hongos, menor mortalidad y menos fracasos del tratamiento en comparación con otros regímenes (23). La respuesta del paciente al tratamiento de inducción no fue satisfactoria, dado que, en un análisis posterior de L.C.R, persistía la presencia de Criptococo neoformans y sin evidenciar mejoría clínica del paciente, presumiendo que tal vez, el apoyo con flucitocina hubiera contribuido a la negatividad del hongo en LCR o a un mejor resultado neurologico. Si bien, la anfotericina B deoxicolato es la formulación de primera línea recomendada, a menudo se prefiere una formulación lipídica de anfotericina B debido a su menor nefrotoxicidad y resultados similares. La terapia de inducción debe extenderse para aquellos que clínicamente se deterioran o no mejoran, contando con un control de LCR a las 2 semanas de instaurado el tratamiento (24). La monoterapia con fluconazol para la meningitis se asocia con una eliminación fúngica más lenta, mayores tasas de recaída y mayor mortalidad. Una vez que se logra una respuesta clínica favorable con la terapia de inducción, los pacientes pasan a la fase de consolidación con fluconazol oral 400 a 800 mg/día, durante 8 semanas (25). Al completar 8 semanas de terapia de consolidación, los pacientes inician la terapia de mantenimiento con fluconazol oral a 200 mg/día durante un mínimo de 12 meses de terapia. (26) El ciclo prolongado de terapia antimicótica de mantenimiento disminuyó las tasas de recaída, que generalmente ocurren dentro del año posterior al diagnóstico inicial. (27).
Es poco preciso la existencia de características imagenológicas definitorias que diferencien una meningoencefalitis criptococócica entre inmunocomprometidos e inmucompetentes, pero algunas diferencias que se mencionan en resonancia magnética son el realce leptomeníngeo, vasculitis, quistes pequeños agrupados que realzan o los nódulos diseminados, criptococomas, dilatación de los espacio de Virchow-Robin, hidrocefalia, pueden mostrar un quiste aracnoideo solitario que realza y una masa sólida que realza el borde o presentarse como lesiones inespecíficas, algunas de las cuales de evidencian en nuestro paciente (27,28).
CONCLUSIÓN
La meningoencefalitis criptocócica resulta en un desafío diagnóstico y terapéutico en pacientes que no cuenten con factores de inmunosupresión conocidos. Este caso ilustra la importancia de considerar inmunodeficiencias primarias, como la linfopenia idiopática de células CD4+, en el abordaje de infecciones oportunistas en huéspedes aparentemente inmunocompetentes.
La presentación típica de cefalea, alteración del estado mental y convulsiones orientó inicialmente el diagnóstico per requirió de una investigación exhaustiva para descartar causas secundarias de inmunosupresión.
La probabilidad de linfopenia CD4+ idiopática explicaría la susceptibilidad de este paciente a la diseminación meníngea por Cryptococcus, y a su respuesta limitada a la terapia, aunque también, se pudo ver influenciada por no disponibilidad de antimicóticos de primera línea en Bolivia. Se necesitan más estudios para optimizar el manejo de estas infecciones oportunistas en el contexto de inmunodeficiencias primarias.
La evolución a coma profundo y muerte revela el pronóstico sombrío de la meningoencefalitis criptocócica en pacientes con defectos inmunes innatos. Un índice elevado de sospecha, un diagnóstico precoz y opciones terapéuticas efectivas son imperativos para mejorar los desenlaces.
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